Kako unaprijediti GMP sukladnost provedbe HPLC/UPLC analitičkih metoda

Tekućinska kromatografija (HPLC, UPLC) danas je vjerojatno najčešće korištena instrumentalna metoda u GMP laboratorijima. Upravo zbog toga potrebno je obratiti posebnu pažnju na različite GMP aspekte koji su povezani s provedbom spomenutih analitičkih metoda.

U nastavku donosimo pregled različitih stvarnih situacija iz laboratorijske prakse koje predstavljaju odstupanja od GMP principa i zahtjeva i često su predmet rasprava tijekom GMP inspekcijskih nadzora i drugih audita.

Niže opisane situacije možete iskoristiti tijekom sljedećeg internog audita u laboratoriju kontrole kvalitete, za bolju pripremu predstojeće GMP regulatorne inspekcije, za edukaciju zaposlenika ili za provjeru jesu li potrebne nadopune internih propisa i politika.

Injektiranje otopine uzoraka i analiza započinju prije nego je provjerena i potvrđena prikladnost kromatografskog sustava (System Suitability Test)
Pravila ručne integracije kromatograma nisu jasno postavljena i propisana (npr. u kojim situacijama je to dozvoljeno, pod kojim uvjetima, odobrenje provedbe i sl.)
Audit trail nije bio uključen u validaciju računalne aplikacije koja se koristi za upravljanje HPLC/UPLC uređajima (pod pojmom audit trail ovdje se misli na sve automatski generirane zapise koji prate pojedinu analizu, uvjete analize i sl., npr. logovi koji se nazivaju project, run i dr., ovisno o pojedinoj aplikaciji koja se koristi)
Nije propisano kada, na koji način i u kojem opsegu je potrebno pregledati audit trail pojedine analize
Periodički pregled sistemskog audit trail-a se ne provodi (npr. zapisi vezano za opće postavke i konfiguraciju sustava, odbijeni pristupi, promjene prava pristupa, arhiviranje projekata, podešenja koje je proveo administrator i sl.)
Upis ili postavljanje metode unutar aplikacije ili uređaja nije kontrolirano, npr. metodu postavlja analitičar koji može provesti izmjene parametara metode
Nisu postavljena i propisana jasna pravila kako se postupa u slučaju problema tijekom provedbe neke metode tekućinske kromatografije, kako se takve situacije dokumentiraju, treba li netko odobriti dodatne aktivnosti i sl., npr. kako postupiti ako se dogode problemi s tlakom, pomak ili šum bazne linije, prijenos pika (carry over), razdijeljeni pik (split peak), asimetričan pik (tailing, fronting) i druge situacije
Instalirana je nova verzija aplikacije koja se koristi za upravljanje HPLC/UPLC uređajima i analizama, no nema evidencije o edukaciji analitičara s obzirom na izmjene u aplikaciji niti postoji pisano obrazloženje zašto edukacija nije bila potrebna
Analiza je prekinuta, nema zapisa i obrazloženja zbog čega se to dogodilo
Analitičar ima prava koja ne bi smio imati (npr. brisanje projekta) ili koja nisu u skladu s internim propisima i politikama prava pristupa za laboratorijske uređaje
Nisu utvrđena prava pristupa u aplikaciju s obzirom na radne pozicije ili korisničke grupe i uloge u aplikaciji te mogućnost provedbe pojedine funkcionalnosti aplikacije ili analize
Kompanija sama provodi periodičku rekvalifikaciju uređaja za tekućinsku kromatografiju, ali nisu obuhvaćeni svi kvalifikacijski parametri koji su bili provedeni tijekom inicijalne kvalifikacije
Nije propisano pod kojim uvjetima i u kojim situacijama je potrebno odbaciti kolonu kao neispravnu
Ph.Eur. pravila dozvoljenog podešavanja kromatografskih uvjeta (kako je propisano poglavljem 2.2.46, npr. protok, pH mobilne faze, duljina ili promjer kolone, temperatura i dr.) nisu pretočena u internu proceduru niti je to uključeno u inicijalnu i periodičku edukaciju analitičara koji provode metode tekućinske kromatografije
Dodavanje novog HPLC ili UPLC uređaja nije popraćeno potrebnim aktivnostima, npr. nadopuna popisa opreme, revizija plana kvalifikacije, revizija plana umjeravanja i sl. niti je uopće propisano što je sve potrebno provesti prije nego se novi uređaj smije početi koristiti za rutinske analize u GMP okruženju
Nije propisano kako postupiti u slučaju pojave nepoznatog pika (npr., jedan od mogućih pristupa može obuhvaćati sljedeće korake u sklopu OOS procedure: Ponovljeno injektiranje 1 iz viala u kojem je došlo do pojave nepoznatog pika i/ili standarda, da bi se potvrdio ispravan rad instrumenta; Ponovljeno injektiranje 2 nakon ponovnog ulijevanja konačne otopine uzorka iz tikvice kako bi se utvrdila potencijalna kontaminacija viala/čepa ili da bi se dokazalo da izvorna otopina u tikvici nije bila adekvatno promiješana prije ulijevanja u vialu; Ponovljeno injektiranje 3 Ponovljeno injektiranje nakon ponovljenog razrjeđenje iz stock otopine, ako je primjenjivo, kako bi se utvrdila eventualna pogreška u koraku razrjeđenja)
Nije osigurano da svaki uređaj ima jednako uređene postavke u situacijama kada se ne koriste sistemske aplikacije za upravljanje uređajima već svaki uređaj ima vlastitu aplikaciju (samostojeći uređaji, stand-alone equipment)
Provode se probna injektiranja prije službene analize uzorka ili dodatna injektiranja bez jasnog obrazloženja i odobrenja
Stvarno provedena sekvenca injektiranja nije u skladu sa strukturom sekvence kako je propisano u analitičkoj metodi
Elektronički zapisi kreirani na samostojećim uređajima nisu uključeni u redoviti back up
Ne vode se zapisi o ispiranju kromatografske kolone
Nije dovoljno jasno i konkretno opisano na koji način se provjerava stabilnost kromatografskog sustava kod dužih sekvenci (tj. prikladnost sustava kroz cijelu sekvencu)
Nitko u laboratoriju ne zna objasniti pristup kvalifikaciji HPLC/UPLC uređaja s obzirom da kvalifikaciju provodi dobavljač uređaja
Ne provodi se back up kromatografskih podataka s objašnjenjem da se svi kromatogrami ispisuju i potpisuju te čuvaju u papirnatom obliku; međutim, na taj način nisu dostupni podaci o postavkama metode i uređaja, zapisi o kromatografskim uvjetima i drugi podaci koji su potrebni za sagledavanje ukupne slike o nekoj analizi tekućinskom kromatografijom
Vanjska organizacija koja provodi periodičku rekvalifkaciju HPLC/UPLC uređaja (obično je to dobavljač opreme tj. predstavnik proizvođača opreme) nije kvalificirana i odobrena kao ugovorna organizacija prema odredbama EU GMP Chapter 7, nije navedena na popisu ugovornih organizacija i ne provodi se periodička evaluacija i ocjena takve organizacije i razine pružene usluge
Ne provodi se periodička evaluacija (obično na godišnjoj razini) softverske aplikacije za upravljanje HPLC/UPLC uređajima kako bi se potvrdio validirani status ili utvrdile potrebe korektivnih postupaka, ponavljanja validacije i sl.