Novosti

Trenutna lokacija: Naslovnica » Novosti » Drugi draft EU GMP Annex 1

Drugi draft EU GMP Annex 1

Drugi draft EU GMP Annex 1

Novosti, Objavljeno: 26.02.2020.

 

Europska komisija je 20. veljače 2020 izdala drugi draft revizije EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products koji je otvoren za konzultacije do 20.05.2020.

Podsjetimo još jednom kako se radi o sveobuhvatnoj i dubinskoj reviziji principa i zahtjeva vezano za proizvodnju sterilnih proizvoda; dovoljno je samo reći kako postojeći EU GMP Annex 1 sadrži 127 zahtjeva, dok upravo predstavljeni draft broji čak 292 stavke.

Usporedili smo novi draft EU GMP Annex 1 s prethodnim koji je objavljen krajem 2017.; novo izdanje čini se kao „uglađena“ verzija prethodnog drafta, dakle nema drastičnih izmjena. Međutim, čini se da su zahtjevi uglavnom dodatno postroženi u odnosu na prethodno izdanje, pa je tako pojam „may be“ često zamijenjen sa „should be“.

No, krenimo redom.

Možda najznačajnija izmjena nalazi se već u uvodu. Prethodna je verzija navodila da se ovaj Annex odnosi na sterilne lijekove i aktivne supstance, dok je sada navedeno da se odnosi na sve sterilne proizvode, čime bi se (vjerojatno) opseg proširio i na sterilne pomoćne tvari i sterilnu primarnu ambalažu.

U prethodnoj je verziji na nekoliko mjesta spomenut pojam strategije kontrole kontaminacije (Critical Control Strategy – CCS), dok se sada termin CCS-a provlači kroz cijeli dokument. CCS bi sada trebao postati dokumentiran, tj. trebao bi biti vršni i sveobuhvatni dokument vezano za sterilnu proizvodnju.

Poglavlje o infrastrukturi je prije navodilo RABS (Restricted  Access Barrier System) sustave i izolatore kao preporuku, dok je sada stav da je potrebno obrazloženje ukoliko se RABS ili izolator ne koriste u procesima aseptičkog doziranja. Za rukavice RABS-a i za njegovu unutrašnjost potrebno je imati validiranu metodu sanitizacije, kao i za prostore.

U poglavlju su dane dodatne preporuke o načinu unosa materijala u klasu A; posebno je potrebno obratiti pažnju na točke 4.10 i 4.11.

Razlike tlakova u kritičnim prostorima se trebaju kontinuirano pratiti, a svaki odmak u pojavi alarma (delay) mora biti obrazložen u CCS-u.

Dane su detaljnije preporuke koje je parametre potrebno ispitati u kvalifikaciji čistih soba, a koje u rekvalifikaciji. Tu, čini se, nema ničeg neuobičajenog.

U prethodnoj je verziji bilo navedeno da se klasifikacija čistih soba temelji isključivo na česticama ≥ 0,5 µm, no u novoj su verziji vraćene i čestice ≥ 5 µm (za sve osim klase A). Dodana je i preporuka povezana na ISO 14644, o mjerenju čestica ≥ 1 µm, ali nije izdana preporuka dozvoljenog broja čestica.

Clean up period do at rest stanja definiran je na 15-20 minuta. Definirano je i mjerenje brzine zraka na visini radne površine u klasi A, i treba biti na 0,36 – 0,54 m/s.

U poglavlju o kvalifikaciji dano je i upozorenje o izlaganju ploča u trajanju ne duljem od 4 sata, uz, naravno, obavezno provedenu validaciju takvog stajanja.

Poglavlje o opremi navodi zahtjev za dimenzije i položaj cijevi brojača čestica, što do sada nije bio slučaj u EU GMP. Također, navedeno je kako pozicije uzorkovanja moraju biti što bliže kritičnim lokacijama.

Poglavlje Utilities traži da kvaliteta kondenzata čiste pare odgovara zahtjevu WFI, te da se integritet filtera na spremišnim tankovima provjerava i bude dio dokumentacije serije. Novi draft EU GMP Annex 1 napominje i da se svi cjevovodi plinova nakon završnog filtera obavezno steriliziraju.

Poglavlje o zaposlenicima daje nove zahtjeve po pitanju odjeće za čiste sobe. Tako su sada i za ulaz u klasu C potrebna pododijela u vlasništvu tvornice, sa dugim rukavima i nogavicama. Odjeća mora biti prana u odvojenim (dedicated) praonicama koje osiguravaju da ne bude kontaminacije česticama u procesu pranja. Taj je zahtjev prethodno bio may be, a sada je postao should be.

Što se ponašanja operatera tiče, operatere bi se trebalo suspendirati ukoliko ne poštuju pravila rada u aseptičkim uvjetima.

Poglavlje 8 se odnosi na samu proizvodnju i pojedine tehnike i postavlja novi zahtjev kod terminalne sterilizacije za validiaciju čišćenje primarnih spremnika prije doziranja. Kod aseptičnog doziranja naglašeno je korištenje aseptičkih spojeva i sterilizacije prethodno složenih sistema, a sve sa ciljem smanjenja rizika do kojeg dolazi kod slaganja opreme.

Kod aseptičkog doziranja, kao i kod sterilizacije dodana su još neka vremena stajanja koja je potrebno validirati – čini se da su sada obuhvaćena sva vremena. Superheated water je dodan kao oblik sterilizacije parom, a dodane su i neke smjernice kako to validirati.

Generalno, za sve oblike sterilizacije, kao i za proces liofilizacije su detaljnije propisani zahtjevi za periodičke provjere i validacije, pa preporučamo proučiti taj dio detaljnije.

Poglavlje koje pokriva nadzor prostora i procesa upućuje da iako u kvalifikaciji prostora klase A nije potrebno mjerenje čestica ≥ 5 µm, potrebno je u redovnom nadzoru. Pomalo neočekivano, zahtjev je porastao na 29 čestica po metru kubnom, kako nova verzija navodi, zbog ograničenja opreme. Ipak, potrebno je stare zahtjeve zadržati kao alert level. U slučaju povećanja broja čestica, mora se aktivirati alarm, te postupiti prema definiranoj proceduri.

Kod mikrobiološkog monitoringa naglašena je kvalifikacija metoda uzorkovanja. Kod simulacije aseptičkog procesa potrebno je uključiti svakog operatera barem jednom godišnje, a vraćen je i zahtjev za veličinu serije, te sad iznosi minimalno 5 000 do 10 000 jedinica. Ponovno je dozvoljeno punjenje medija u neprozirne spremnike, ali sada uz napomenu da takav pregled mora biti validiran.

Poglavlje o Kontroli kvalitete sada traži da se uzorci bioburdena uzimaju na worst-case uvjetima, npr. nakon čuvanja/stajanja. Dodatne uzorke za metodu sterilnosti potrebno je uzimati kod svake intervencije u kritičnu zonu i kod otvaranja vrata.

 

Nadamo se da će ova revizija biti posljednja prije finalne verzije dokumenta. Gledajući razlike u odnosu na trenutno još uvijek važeći EU GMP Annex 1, one su zaista opsežne. Pitanje je koliki će biti period prilagodbe, za prethodne revizije EU GMP poglavlja obično je to bilo na razini 6 mjeseci, što se u ovom slučaju čini nedovoljnim za ovoliki opseg izmjena.

 

Arguo YouTube
Arguo LinkedIn
Arguo Facebook
Arguo Twitter